1 血管新生與動脈粥樣硬化

內皮功能失調能觸發血小板活化和聚集,平滑肌細胞增殖和移動,細胞外基質在血管壁沉積的一系列病理過程,從而導致了動脈粥樣硬化及血管損傷后再狹窄[4]。

在動脈粥樣硬化發生過程中,血管平滑肌的增殖是中心環節。

TSP1是主要由血小板分泌的450KD糖蛋白,也是多種細胞外基質的組成成份,它是體內自然存在的血管新生抑制物。

TSP1表達在粥樣斑塊及受損血管處迅速上調,可能參與血管重塑的病理過程。

通過實驗證實抗TSP1治療可以促進血管損傷后的再內皮化,同時減輕內膜的增厚[5]。

此外,研究發現動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)斑塊內常出現病理性新生血管,它們可以促進粥樣硬化病變的發展,甚至誘發斑塊內出血和斑塊破裂及其并發癥的發生。

因此,抑制斑塊內血管新生可能成為增強斑塊穩定性,防治急性冠脈綜合征的靶點,具有潛在的治療意義。

應用血管生成抑制劑endostatin或夫馬菌素類似物TNP470作用于動脈粥樣硬化動物模型,能夠抑制斑塊增生[6]。

可見通過抑制血管生長因子,抑制血管新生能起到防治動脈粥樣硬化的作用。

2 血管新生與冠心病

冠心病是由于冠狀動脈狹窄或閉塞導致心肌缺血、壞死,造成各種臨床癥狀和并發癥。

增加有功能的冠狀動脈分支或側支循環,達到恢復缺血心肌血供、改善患者癥狀和預后的目的,血管新生能通過誘發分支血管的增多來緩解血管不足,改善冠心患者癥狀的作用。

Schumacher[7]研究發現aFGF促心肌血管新生的臨床試驗結果。

20例冠狀動脈疾病患者在外科旁路手術期間直接心肌內注射aFGF,12周后血管造影發現注射部位可見致密的新生血管網,且無副作用報道。

以豬為模型的研究證明,VEGF和FGF均能改善心肌缺血,4周后就有側支循環形成[8]。

綜上可知,促血管新生能適度的改善血供不足,緩解冠心病的作用。

3 血管新生與腦缺血

缺血性腦血管病發時,盡快恢復缺血區的血供,挽救瀕死的神經元、神經膠質細胞和血管內皮細胞是治療的關鍵,其中恢復缺血區的血供是最為直接最迅速的治療途徑之一[9]。

Hayashi等研究了大鼠短暫性腦缺血再灌注模型的VEGF基因的表達,分析表明VEGF mRNA在缺血再灌注后1 h后增加,3 h達高峰[10]。

Lin等在大鼠的局灶性腦缺血再灌注模型中用Northern分析顯示,Ang1的轉錄片段的延遲反應在缺血后2周增高(比對照組增高8倍)[11]。

可見,在腦缺血的過程中,血管生長因子均發生了改變,這提示血管新生與腦缺血間存在一定的關聯性。

在臨床治療方面,Vogel等將攜帶VEGF165 cDNA的腺病毒重組體載體立體定位注射到大鼠微狀核,11 d后HE染色證明血管密度和管腔大小增加,腦血流量呈VEGF劑量依賴性增加[12]。

綜上所述,血管新生與心腦血管疾病存在著較大的關聯性,在心腦血管疾病的發生發展過程中,往往伴隨著血管新生。

然而,血管新生對于心腦血管疾病的調節作用卻是不一樣的。

在動脈粥樣硬化中,由于血管新生能引起斑塊增生、血管平滑肌細胞增殖等作用,能促使動脈粥樣硬化的加重,但對于冠心病和腦缺血疾病,血管新生卻能因為增加缺血區血管,從而改善疾病。

在血管新生影響心腦血管疾病的過程中,促血管生長因子與抑血管生長因子間的平衡狀態具有重要作用。

深入研究這些調控因子與心腦血管疾病間的關系將能更好的闡述血管新生與心腦血管疾病間的關系,為心腦血管疾病的治療開辟新的途徑。

參考文獻

[1] Fujita M,McKown DP,McKown MD,et al.Opening of coronary collaterals by repeated brief coronary occlusions dogs.Angiology,1988,39:937941.

[2] Gerber HP, Malik AK, Solar GP, et al. VEGF regulates haematopoietic stem cell survival by an internal autocrine loop mechanism. Nature,2002,417: 954958.

[3] Rafii S, Lyden D, Benezra R, et al. Vascular and haematopoieticstem cells:novel targets for antiangiogenesis therapy?. Nat Rev Cancer,2002,2: 826835.

[4]Ross R.The pathogenesis ofatherosclerosis:a perspective forthe l990s.Nature,1993,326:801809.

[5]ChenD,AsaharaT,KrasinskiK,etal.Antibodyblockadeofthrombospondinaccelerates reendothelialization and reduces neointima formation in ballooninjured rat carotid artery. Circulation,1999, 100(8):849854.

[6] Moulton KS,Heller E,Konerding MA,et al.Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein Edeficient mice.Circulation,1999,99:17261732.

[7] Schumacher B,Pecher P,Von Sprecht B U,et al.Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors:first clinical results of a new treatment of coronary,heart disease.Circulation,1998,97:645650.

[8] SoRelle R.Two sides of the same coin stop angiogenesis for cancer and encourage it for coronary artery disease .Circulation,1998,98:383384.

[9] 蔣霞,李勇,范維琥,等.血管新生與冠心病.中西醫結合心腦血管病雜志,2003,1(1):3739.

[10] Hayashi T, Abe K, Suzuki H, et al. Rapid induction of vascular endothelial growth factor gene expression after transient middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke, 1997, 28(10):20392044.

[11] Lin TN, Wang CK, Cheung WM, et al. Induction of angiopoietin and tie receptor mRNA expression after cerebral ischemiareperfusion. J Cereb Blood Flow Metab, 2000,20(2):387395.

[12] Vogel J, H rner C, Haller C,et al. Heterologous expression of human VEGF165 in rat brain: dosedependent, heterogeneous effects on CBF in relation to vascular density and crosssectional area. J Cereb Blood Flow Metab,2003,23(4):423431.